Oreksin Sisteminin İlaç Geliştirmedeki Yeni Dalgası: Uyanıklık, Motivasyon ve Ötesi
GLP-1 temelli ilaçlar başlangıçta diyabet tedavisinde yer alsa da kilo kaybı üzerindeki etkileriyle sağlık dünyasında devrim yaratmıştır. Ardından bu sistemi taklit eden oreksin modülünün, kalp-damar ve böbrek hastalıkları gibi ek alanlarda da fayda sağlayabileceği görüşleri ortaya çıktı. Şimdiyse ilaç şirketleri benzer bir sıçramayı oreksinler üzerinden yapmayı hedefliyor. Oreksinler, beyinde iletişimi sağlayan önemli nörotransmitterler olup uyanıklıkla beraber dikkat, motivasyon ve ödül mekanizmalarında da rol alırlar. Bu sistemin etkisini taklit eden ilaçlar, artık pratik bir tedavi seçeneğine dönüşüyor.
İlk oreksin ilacı onaylandı ABD’de 5 Ağustos’ta Takeda’nın geliştirdiği oveporexton (Orzeyful) narkolepsi tedavisi için onaylandı. Böylece oreksin reseptörlerini aktive eden ilk ilaç kullanıma sunuldu. Ancak şirketler için hedef sadece narkolepsi değil; DEHB, uyku apnesi ve depresyon gibi alanlarda da potansiyel kullanım senaryoları araştırılıyor. Narkolepsi, gündüz aşırı uyku hali ve istemsiz uykuya dalma ataklarıyla kendini gösterir ve ABD’de yaklaşık 2.000 kişiden birini etkilediği tahmin edilir.
İrlandalı biyoteknoloji firması Alkermes da rakip bir oreksin ilacı üzerinde çalışırken, GLP-1 alanında başarısını sürdüren Eli Lilly, erken aşama bir oreksin ilacıyla ilgileniyor. Şirket, Centessa’yı Haziran ayında satın alarak bu alandaki yatırımlarını güçlendirdi. Uzmanlar, oreksin ilaçlarının 2035’e kadar narkolepsi ve ilişkili uyku bozukluklarından yıllık yaklaşık 16 milyar dolarlık bir gelir yaratabileceğini öngörüyor.
Beynin uyanıklık sistemi nasıl çalışıyor? Oreksinler, hipotalamustaki sınırlı sayıdaki nöron tarafından üretilir ve OX1R ile OX2R adı verilen iki reseptöre bağlanır. OX2R, uyanıklığın sürdürülmesinde kilit rol üstlenirken OX1R, ödül ve motivasyon mekanizmalarıyla daha yakından ilgilidir. OX2R’nin aktivasyonu nörotransmitter ağlarını harekete geçirir ve böylece uyku-uyanıklık dengesinin koordine edilmesini sağlar. Bu sistem, oreksin eksikliğinin narkolepsiyle olan bağlantısını ortaya koyan çalışmalarla daha netleşti; tip 1 narkolepside (NT1) oreksin üretimindeki azalma gündüz uykusu ve katapleksiyle karakterize ediliyor. REM uyku sırasında kas kontrolü geçici olarak dururken oreksin eksikliği olan kişilerde uyanıkken bu kontrol kaybı da görülebilir.
Bir hedeften çok daha fazlası Oreksin antagonisti yaklaşımı, uykusuzluk tedavilerinde 2014’ten bu yana kullanılsa da amaç artık uyanıklık sinyalini bloklamak değil; eksik oreksin sinyalini yeniden üretmektir. Yeni moleküller, doğal oreksin etkisini yakalamalı ve kan-beyin bariyerini aşarak beyne ulaşabilmelidir. Takeda’nın ilk denemesi bazı güvenlik sorunları nedeniyle devam ettirilmedi; ancak ikinci OX2R agonisti oveporexton Mayıs 2025 klinik sonuçlarında dikkat çekti. Maintenance of Wakefulness Testi’nde doza bağlı olarak plasebo ile karşılaştırıldığında hastalar daha uzun süre uyanık kaldı ve bazıları normal aralığa ulaştı. Ayrıca katapleksi atakları plasebo grubuna göre önemli ölçüde azaldı. Yan etkiler arasında uykusuzluk en yaygın olanıydı; bazı hastalarda ise idrar yapma ihtiyacı artış gösterdi.
Hedefler genişliyor Şirketler oreksin agonistlerini NT1’le sınırlı kalmadan NT2, hipersomni ve DEHB gibi diğer aşırı uyku durumlarıyla da test ediyor. Centessa’dan edinilen oreksin ilacı, bu üç durumda da etkilerini incelemek amacıyla kullanılıyor. Küçük ölçekli çalışmalarda, NT1 hastalarında uyanıklık 20 dakikadan fazla artarken NT2 hastalarında bu süre 10 dakikayı aşıyor. Depresyon ve bağımlılık alanlarında da potansiyel etkiler araştırılıyor; OX1R’nin bloke edilmesinin bağımlılık ve motivasyon üzerindeki etkileri üzerinde çalışmalar sürüyor. Bu yeni dönemde oreksin sistemi, duygudurum ve motivasyon üzerinde yeni tedavi kapıları açmayı vaad ediyor; ancak bu süreç, uyanıklıkla ilgili sorunların tedavisinde de devrimsel bir dönüşüm içeriyor.
